De stress van depressie

In Nederland heeft een aanzienlijk deel van de volwassenen ooit in het leven te maken gehad met een depressie. Volgens het Centraal Bureau voor de Statistiek gaf in 2014 acht procent van de Nederlanders van 12 jaar of ouder aan een depressie te hebben of in het afgelopen jaar te hebben gehad. Dat kwam overeen met ruim een miljoen mensen. Daarbij gaven vrouwen vaker aan een depressie te hebben dan mannen. Nederlandse apotheken verstrekten in 2014 275 miljoen dagdoseringen aan antidepressiva. In 1996 bedroeg dit aantal nog geen 80 miljoen. Dat is een stijging van meer dan 340 procent in een tijdsperiode van 18 jaar. Langdurig verhoogde stressbeleving en een niet optimale darmfunctie spelen mogelijk een rol bij de etiologie van depressieve klachten.

Aandeel personen 12 jaar of ouder met depressie naar leeftijdscategorie

Bron: CBS, 2014

Hoewel een depressie diverse en unieke mengvormen kent, worden depressies klinisch geclassificeerd in twee verschijningsvormen, namelijk unipolaire en bipolaire depressie. Tevens kan sprake zijn van een zogenaamde cyclothyme stoornis (afwisselend milde depressieve en hypo-manische symptomen zonder volledige stemmingsepisoden) of stemmingsepisoden ten gevolge van ‘andere gespecificeerde bipolaire stoornis’ en ‘ongespecificeerde bipolaire stoornis’. De begrenzing van al deze categorieën is niet altijd scherp. De ernst en duur van de stemmingsepisoden, de frequentie waarin zij optreden, het patroon waarin dit gebeurt en de mate waarin tijdens het interval herstel optreedt, vertonen grote individuele verschillen. Ook de afbakening van enerzijds de bipolaire stoornissen en anderzijds de recidiverende, unipolaire depressies en de schizofrene of schizo-affectieve psychosen is verre van eenduidig. Men spreekt dan ook van bipolaire spectrumstoornissen.

Naast de genoemde depressieve stoornissen worden in de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) categorieën vermeld, die niet persé direct depressie gerelateerd zijn, zoals bijvoorbeeld premenstrual dysphoric disorder bij vrouwen in de vruchtbare levensfase. De medicalisering van geestelijke onbalans is een voortschrijdende trend geworden binnen de psychiatrie. Elke herziene versie van het DSM beschrijft nieuwe diagnostiek van meestal tijdelijke stemmingsstoornissen ten gevolge van bijvoorbeeld rouwverwerking, liefdesverdriet, hoge werkdruk, ontslag of kortdurend fysiek ongemak.

De Serotoninehypothese, die in de loop der jaren zestig werd gepostuleerd en waarmee een tekort aan serotonine werd geduid als de voornaamste oorzaak van depressie, is in de laatste decennia steeds meer onder druk komen te staan. De primaire, wetenschappelijke bronnen blijken soms methodologische tekortkomingen te hebben, zoals (te) kleine studiepopulaties, bias en oncontroleerbare variabelen.

Serotonine (5-HT) is een mono-amine die tal van functies, zoals slapen, eten, seks en stemming moduleert en een belangrijke rol speelt bij de verwerking van pijnprikkels. Het complexe systeem van serotonineregulatie kent 14 (!) verschillende receptoren die mede de afgifte kunnen moduleren van zowel neurotransmitters als hormonen. Gebleken is onder meer dat antidepressiva, reeds enkele uren na inname, maximale stijging tot stand kunnen brengen van de spiegels van noradrenaline en serotonine, terwijl de stemmingsgerelateerde veranderingen zich vaak pas na enkele weken voordoen. In de tussentijd kunnen externe veranderingen van niet biochemische aard het klinisch beeld vertroebelen. Vooraanstaande wetenschappers hebben geconcludeerd dat het niet zeker is dat ‘chemische onbalans’ de enige of belangrijkste oorzaak is van welke mentale stoornis dan ook en dat de correlatie tussen sommige biologische stoffen in het brein en mentale afwijkingen niet causaal hoeft te zijn. Simpele biochemische verklaringen voor mentale stoornissen kunnen andere biologische en psychosociale factoren bagatelliseren, onderschatten of zelfs negeren. Ofschoon antidepressiva kunnen ingrijpen op het serotoninesysteem is nog geen keihard bewijs gevonden dat bij depressies enkel en alleen iets mis is met de spiegels van monoaminen in het brein. Werking en werkzaamheid van psychofarmaca bij depressie hoeven dus niet direct gekoppeld te zijn aan breinchemie. Immers, alvorens medicijnen de bloedbaan bereiken, vindt eerst interactie plaats met het intestinale microbioom. Voorts circuleert in het  zenuwstelsel van de darmen meer serotonine dan in de hersenen. Dientengevolge zou de darmfunctionaliteit van invloed kunnen zijn op de stemming en aldus betrokken dienen te worden bij stemming regulerende interventies.

Uit dierstudies en in vitro studies is gebleken dat sommige intestinale bacteriën de potentie hebben tot de directe of indirecte productie van neurotransmitters. Zij brengen mede een bilaterale communicatie op gang tussen de darm en het brein en faciliteren hiermee de immunologische, metabolische en hormonale integratie tussen perifere en centrale organen. Daarom wordt in de literatuur gesproken over de microben/buik/breinconnectie, die invloed kan hebben op de stemming, het gedrag en de breinhomeostase. Deze neuro-immunologische verbinding staat mede onder invloed van voeding, medicijngebruik, stresshormonen en de compositie van het intestinale microbioom. Daarbij heeft men opvallende waarnemingen gedaan betreffende depressiviteit. Enerzijds hebben wetenschappers waargenomen dat sommige antidepressiva antibiotische eigenschappen vertonen tegen specifieke bacteriën. Aan de andere kant heeft men vastgesteld dat depressieve patiënten vaker een tekort laten zien van gunstige, commensale culturen, zoals Bifidobacteria en Lactobacilli, en vaker een toegenomen populatie hebben van minder gunstige culturen, zoals bepaalde soorten Streptococci en Clostridia. Zowel bij proefdieren als mensen heeft men in kleinschalige studies gunstige effecten op de stemming waargenomen na de toediening van Lactobacilli, Bifidobacteriae en Streptococcus thermogenesis. Of de werkzaamheid van deze culturen bij depressieve aandoeningen nu komt door hun modulerende werking op het immuunsysteem, het tryptofaanmetabolisme of een combinatie van beide is nog niet duidelijk. Wel spreekt men sinds deze bevindingen over psychobiotica bij het oraal toedienen van biotische culturen als therapeutische interventie.

Model van darm-breincommunicatie bij chronisch stress en depressie

Herselman MF et al. Int. J. Mol. Sci. 23(2013), 2022

Met de introductie van de eerste serotonineheropnameremmers (SSRI’s) werd de Serotoninehypothese onder invloed van het farmaceutisch-medisch complex versterkt met selectief wetenschappelijk onderzoek. Na kritische evaluatie en onafhankelijke analyse van primaire studies bij mensen aangaande de werkzaamheid van antidepressiva komt echter een genuanceerder beeld naar voren dan het bestaande paradigma. De effectiviteit blijkt niet altijd groter dan placebo of de voordelen blijken niet groter dan de nadelen. Zo constateerden wetenschappers van het Cochrane-instituut diverse keren dat antidepressiva bij grote groepen depressieve proefpersonen verdeeld over tientallen trials in de periode 1966-2013 niet zorgden voor significant meer remissie of respons dan placebo. En als het gebruik van SSRI’s bij een grootschalige meta-analyse en Trial Sequential Analysis van gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde testen een significant effect laat zien, blijkt meestal sprake te zijn van bias of schadelijke bijwerkingen die de gunstige effecten teniet doen. Uit de analyse van PET-studies van serotonerge receptorfunctionaliteit bij depressieve stoornissen blijkt bovendien geen eenduidig beeld. Van de vijftien studies gericht op waarneming van de expressie van de receptor 5-HT1A bij ernstig depressieve patiënten bleek bij negen studies een verminderde expressie waarneembaar ten opzichte van de controlegroep, bij vier studies juist een toegenomen expressie en bij twee studies geen expressie. Soortgelijke discrepantie is vastgesteld voor de receptoren 5-HT2A en 5-HT1B.

Ten aanzien van depressie verschijnt eveneens literatuur over de relatie tussen serotonine en agressie. Reeds in de zeventiger jaren werd vastgesteld dat mensen die suïcidaal waren of zelfmoord hadden gepleegd, beschikten over lage spiegels van serotoninemetabolieten in hun cerebrospinale liquor. In de laatste twee decennia wordt in een toegenomen aantal studies verband gelegd tussen impulsieve agressie, suïcidaal gedrag en serotoninespiegels. Zowel bij primaten als bij mensen constateert men een relatie tussen afgenomen serotoninebeschikbaarheid en agressie. Serotonine kan via receptormodulatie zowel een remmende als stimulerende werking hebben op de ontwikkeling van agressief gedrag. Dit kan gebeuren in een complexe interactie tussen diverse serotoninereceptoren en met de neurotransmitters dopamine en gamma-aminoboterzuur (GABA). Dopamine kan soms agressie stimuleren en soms de impulsiviteit verminderen die leidt tot abnormale agressie. Uit dierstudies blijkt dat zowel serotonine als dopamine toenemen bij vijandige confrontaties en zodoende niet alleen agressief gedrag stimuleren, maar ook stresscoping. Zowel prettige als onaangename stressprikkels activeren het mesocorticolimbische, dopaminerge systeem. De betrokkenheid van dopamine bij agressief gedrag kan samenhangen met competitiedrang, risicogedrag en beloningsgevoeligheid. GABA is hoofdzakelijk de remmende neurotransmitter en staat in nauwe interactie met serotonine. De activatie van receptor GABA-A wordt geassocieerd met afname van agressief gedrag, terwijl activatie van receptor GABA-B in direct verband wordt gebracht agressief gedrag. Onderzoekers hebben vastgesteld dat receptoractivatie van GABA-B op de dorsale zijde van de nuclei raphe, de kernen in de hersenstam die serotonine produceren, een belangrijke rol kan spelen bij het opwekken van agressief gedrag.

De complexiteit tussen 5-HT en verstoord gedrag vereenvoudigt zich hoogstwaarschijnlijk in de driehoeksrelatie tussen amygdala, striatum en prefrontale cortex, waarbij de amygdala een centrale positie innemen. Uit humane studies blijkt redelijke consistentie te bestaan tussen agressief gedrag en zowel hyperreactiviteit als verminderde activiteit, mogelijk zelfs volumevermindering, van de amandelkernen. De amygdala staan sterk onder invloed van GABA en de kernen zijn rijk aan GABA-A receptoren. GABA is de dominante, remmende neurotransmitter die door minstens een derde van alle neuronen in het centrale zenuwstelsel als primaire communicatiemolecuul wordt gebruikt. De meeste GABAnerge neuronen zijn interneuronen die lokale circuits controleren en moduleren, ofschoon het brein ook directe projectie kent van GABAnerge neuronen in de thalamus en cortex. GABA heeft bovendien een cruciale functie bij het tot stand brengen van negatieve terugkoppeling gericht tegen de actieve HPA-as en fungeert dientengevolge als stressremmer.

Niet alleen kan GABA een rol spelen bij de modulatie van agressie, ook bij depressie zijn aanwijzingen voor een belangrijke rol van GABA. Bij patiënten met ernstige depressie zijn verlaagde spiegels van GABA waargenomen in plasma en cerebrospinale liquor, als ook verminderde GABA-activiteit in de prefrontale cortex. Aldus verschijnt GABA ten tonele als een mogelijke schakel tussen agressief gedrag, depressieve stoornissen en langdurig verhoogde stressbeleving. Wetenschappelijke bevindingen wijzen uit dat de amygdala als eerste te lijden hebben onder chronische stress. Onder fysiologische omstandigheden worden de amandelkernen onder controle gehouden door een extensief netwerk van GABA-neuronen, waardoor zij slechts matige activiteit vertonen. Bij chronische stress echter worden deze kernen ontremd en gaan verhoogde gevoeligheid vertonen voor exogene prikkels. Een manier waarop stresshormonen de breinfunctie beïnvloeden is door het veranderen van neuronale structuren in zowel de amygdala als in de hippocampus en prefrontale cortex.

Chronische stressoren kunnen lokaal dendritische hervorming tot stand brengen en neurogenesis en cellulaire overleving onderdrukken, mede door activering van extra-synaptische NMDA-receptoren. Chronische stress die langer aanhoudt dan 20 dagen remt de functionaliteit van de hippocampus bij de expressie van cognitieve functies enerzijds en stimuleert anderzijds de amygdala bij het manifesteren van aspecifieke angstbeleving. Daarbij is waargenomen dat het volume van de amygdala toeneemt en dat dit parallel kan verlopen aan de eerste ontwikkelingsfase van depressie. Talrijke studies bij mens en dier stellen bovendien vast dat de gevoeligheid voor depressie nauw kan samenhangen met de prenatale en postnatale programmering van de HPA-as. Zo kan sprake zijn van genetische voorbestemming voor de actievere productie van CRH, verminderde functionaliteit van de enzymatische afbraak van stresshormonen, verminderde receptorsensitiviteit voor corticosteroïden en/of verminderde vermogen tot remming van de HPA-as. Ook een geschiedenis met misbruik of mishandeling in de kindertijd kan bijdragen aan een grotere gevoeligheid voor de ontwikkeling voor depressie in het latere leven.

Veranderingen in DNA methylation bij de genetische expressie van HPA-as en serotoninestofwisseling in relatie tot gevoeligheid voor depressieve stoornissen

Booij et al. Phil Trans R Soc B 368, 2013

Uit wetenschappelijke studies blijkt dat depressieve stoornissen neurofysiologisch gerelateerd kunnen zijn aan de verstoring van meervoudige communicatiewegen in verschillende breindelen. Tenminste vijf communicatiesystemen, in interactie met de hypothalamus, en drie neurotransmitterroutes die de hypothalamus aandoen worden genoemd bij de ontwikkeling van depressie. Zo wordt de mogelijke betrokkenheid waargenomen van CRH-producerende kernen, verhoogde vasopressineproductie, verminderde activiteit van de suprachiasmatische kernen (SCN), remming van de schildklierproductiecapaciteit en verlaagde functionaliteit van de hormonale gonaden-as. Volgens de huidige consensus beschouwt men een verstoorde regulatie van de bijnieren (HPA-as) als een dominante factor bij de symptomatologie van depressiviteit, mogelijk in combinatie met de disfunctionaliteit van het serotonerge systeem. Bij depressieve patiënten werden de basisconcentraties van cortisol gemeten in urine, bloed, speeksel en in enkele gevallen in de liquor cerebrospinalis. Bij ongeveer een derde deel van de populatie werden significant verhoogde cortisolspiegels waargenomen. Voorts laat men via onderzoek zien dat bij depressieve patiënten de concentraties van cortisol in de late namiddag en vroege avond vaker verhoogd zijn dan bij een gezonde populatie.

De SCN, de biologische klok van de hypothalamus, zijn nauw betrokken bij de circadiaanse ritmen en seizoen gerelateerde variaties in neuronale activiteit. Disfunctioneren van de SCN, die betrokken zijn bij circadiaanse en ritmische regulatie van het mentaal-emotionele welbevinden en de slaapregulatie, kan ook deel uitmaken van de etiologie van depressie. Tevens kan disfunctioneren van de SCN de regulatie van de HPA-as verstoren, daar deze kernen direct projecteren in de paraventriculaire nuclei (PVN). De PVN, een neuronenconcentratie in de hypothalamus gelegen in de periventriculaire zone naast het derde ventrikel, bevat neuronen die onder meer oxytocine, vasopressine, CRH en TRH produceren. Langdurig verhoogde spiegels van CRH, cortisol en vasopressine kunnen een remmend effect hebben op de SCN en zo indirect de functionaliteit van de PVN verstoren. De hypothalamus wordt bovendien sterk beïnvloed door neuronale paden vanuit kernen die serotonine, dopamine en noradrenaline produceren.

Hoewel het beeld bij de etiologie van depressie complex en multifactorieel is, valt uit literatuurstudie op te maken dat de serotoninespiegel ten hoogste een schakel is. Een dominosteen die omvalt, nadat eerdere stenen zijn voorgegaan in hun val. Daarbij is lang niet zeker dat verminderde serotoninebeschikbaarheid enkel en alleen depressieve gevoelens veroorzaakt. Aan de ene kant kan minder serotonine ook leiden tot meer agressief gedrag. Anderzijds blijken tevens andere neurotransmitters en hormonen een rol te spelen bij emotionele instabiliteit. De opvallende rol van GABA, de natuurlijke rustgever in ons brein, is noemenswaardig als belangrijke modulerende factor tussen chronisch verhoogde stressbeleving en verstoring van de mentaal-emotionele status, waarbij depressie een manifestatie kan zijn. Gezien de gelimiteerde werkzaamheid van reguliere antidepressiva en hun bijwerkingen enerzijds en anderzijds de waargenomen samenhang tussen verstoorde stressregulatie en de ontwikkeling van depressie is het zinvol anders naar therapeutische interventies te kijken. Mogelijk kan een therapie direct gericht op optimalisering van de GABA-beschikbaarheid en verbetering van de functionaliteit van de HPA-as op termijn succesvoller zijn dan alleen maar in te zetten op de serotoninebeschikbaarheid. Verbetering van de stressweerbaarheid om de manifestatie van depressiviteit te verminderen heeft wel meer voeten in de aarde. Namelijk herziening van de relatie met werk, woonomgeving, lichaam, voedingspatroon en mogelijke herwaardering van het zelfbeeld en onze innerlijke natuur, de natuurlijke rustgever in onze buitenwereld.

ReThink Foundation organiseert elke maand een wetenschappelijk webinar waaraan u gratis deel kunt nemen. Hierin reiken wij u de theoretische onderbouwing voor de praktische interventies die u aan uw cliënten voor kunt leggen. Onder het kopje ‘opleidingen‘ vindt u alle wetenschappelijk webinars en seminars die dit jaar gepland staan of waarvan u de opgenomen versie terug kunt kijken.