Schildklierhormoon en metabolieten

De metabole homeostase wordt gecontroleerd door hormoonklieren en het (para)sympathische zenuwstelsel. De schildklier speelt in het bijzonder een belangrijke rol bij de regulering van de energiehuishouding. De uitwerking van schildkliermetabolieten met hun effect op de stofwisseling kent vele metabole routes, waarvan de diversiteit en werkingsmechanismen in toenemende mate door wetenschappelijk onderzoek worden ontrafeld en bevestigd. Op cellulair niveau is het biologisch actieve schildklierhormoon (T3) voornamelijk werkzaam via schildklierhormoonreceptoren die vooral gelokaliseerd zijn in de celkern. Bij hechting van T3 fungeren deze receptoren indirect als transcriptiefactor die genetische expressie reguleren door zich te binden aan specifieke locaties op het DNA, die schildklierhormoonresponselementen (TRE) worden genoemd. Receptoren voor schildklierhormonen bevinden zich ook in het cytoplasma. Bovendien blijken schildklierhormonen tevens werkzaam te zijn op het niveau van de celmembraan.

Voor de productie van schildklierhormonen zijn bouwstoffen en cofactoren noodzakelijk. Om te beginnen het semi-essentiële aminozuur tyrosine en de mineralen jodium en selenium. Bij de synthese van schildklierhormonen kan voorts sprake zijn van een moeilijk te duiden complexiteit. De status van micronutriënten, het functioneren van andere hormoonassen, de immunologische programmering en exogene belasting met milieutoxinen hebben alle invloed op het optimaal functioneren van de schildklier.

Een groep van selenoproteïnen bekend als deiodinase type I, II en III regelen de werking vanschildklierhormoon door activering of het inactiveren van het precursormolecuul thyroxine(T4) dat wordt afgescheiden door de schildklier. Deze enzymatische conversie zorgt voor de regulering van de beschikbaarheid van het biologisch actief molecuul T3, dat voorkomt in eentijd- en weefselspecifieke beschikbaarheid. D1 en D2 verwijderen het jodiumatoom uit de fenolische ring van joodthyronines en D1 en D3 verwijderen het jodium uit de tyrosylring. Zowel D1 en D2 kunnen aldus T4 omzetten in T3. Deiodinatie van de tyrosylring, uitgevoerd door D3 en D1, degradeert T4 en T3 tot inactieve metabolieten, zoals reverse T3. D1 wordt verondersteld primair verantwoordelijk te zijn voor het genereren van plasmaspiegels van T3. De primaire rol van D2 is de synthese van T3 voor lokaal gebruik op weefselniveau. D3 komt met name sterk tot expressie in placenta, baarmoeder en foetale weefsels.

Schematische weergave van deiodinase gemedieerde stofwisseling van schildklierhormonen

Gereben B et al. Endocrine Reviews 29(7): 898–938, 2008

Zowel de genetische als niet-genetische effecten in de cel die door schildklierhormonen tot stand worden gebracht, zijn perifere effecten. De wisselwerking tussen schildklier en het centrale zenuwstelsel wordt aangeduid als centraal effect en hoeft niet gelijk te zijn aan cellulaire reacties in de periferie. In de periferie blijken naast T3 andere boodschappermoleculen werkzaam, die indirect afkomstig zijn van de schildklier maar niet persé aldaar werkzaam zijn. Zo blijken de metabole actieve 3,5-diiodo-L-thyronine (T2) en 3-iodothyronamine (T1AM) ook hun uitwerking te hebben op verschillende weefsels, waaronder lever, skeletspieren, hart, bot, hersenen, wit en bruin vetweefsel.

De synthese en activiteit van schildklierhormonen worden verhoudingsgewijs bepaald door lokale activiteit van converterende enzymen, die dejodinase genoemd worden. Naast de beschikbaarheid van bouwstenen is ook de werkzaamheid van die enzymen bepalend voor de metabole effecten van actief schildklierhormoon op weefselniveau.