Risicofactoren bij luchtwegvirulentie

Virussen zijn niet altijd schadelijk, maar hebben soms evolutionair nut voor het leven van organismen. In het genenpakket van onder meer zoogdieren zit niet zelden viraal DNA, dat een rol speelt bij embryonale groei, afweerregulatie en carcinogene processen. Het soort virus bepaalt uiteindelijk of de samenkomst met de gastheer schadelijk is of symbiotisch. De evolutionaire ‘souplesse’ van virussen zorgt dat virussen makkelijk kunnen overspringen naar andere gastheren en zich ontpoppen als potentiële ziekmakers. Bij de oorspronkelijke bron of reservoir kan een virus zich duizenden jaren stil houden, alvorens toe te slaan bij de nieuwe gastheer. Aan de top van de meest pathogene virussen staan de RNA-virussen, waartoe onder meer behoren influenza, ebola, mazelen, retro- en coronavirussen. De pathogene combinatie van genetische hoedanigheid, hun vermogen tot  evolueren en wijze van verspreiding maakt dat met name luchtwegvirussen heel besmettelijk kunnen zijn.

Tegelijkertijd kunnen secundaire factoren van invloed zijn op de gevoeligheid voor en reactiviteit op virale infecties. Tot de milieufactoren die van invloed kunnen zijn op de uitwerking van luchtweginfecties, zoals bij coronavirussen, behoort chronische luchtvervuiling. Uit diverse wetenschappelijke studies komt naar voren dat langdurige blootstelling aan fijne stofdeeltjes met een maximale diameter van 2.5 𝜇m (PM2.5) kan leiden tot pathofysiologische effecten op het cardiovasculaire en respiratoire systeem. Tezamen met hun toxische lading bereiken fijnstofdeeltjes het relatief grote oppervlakte van de longen en belasten aldaar de vasculaire en lymfatische voorziening. Dientengevolge veroorzaken zij lokale inflammatie en provoceren alveolaire macrofagen. De met SARS-coronavirussen geassocieerde virulentie heeft directe impact op het longweefsel en de onderste luchtwegen. De predispositie door luchtvervuiling verhoogd enerzijds de permeabiliteit voor virale aanwezigheid en anderzijds verdere ontsporing van de immuunrespons. Aan de hand van epidemiologische studies schat men dat sprake is van een wereldwijde associatie tussen chronische blootstelling aan luchtvervuiling en hospitalisatie of overlijden na infectie met SARS-CoV-2 (COVID-19). Daarbij is statistisch significant bewijs geleverd dat elke toename van de luchtvervuiling met 1 mg/mᵌ bij langdurige blootstelling aan fijne stofdeeltjes (PM2.5) kan leiden tot een toename van vijftien procent van het sterftecijfer met COVID-19. Volgens sommige wetenschappers is aldus sprake van een stevige correlatie tussen fijnstofblootstelling en overlijden met COVID-19. Mondiaal zou dit gelden voor vijftien procent van alle corona-gerelateerde sterfgevallen en in Oost-Azië zelfs voor zevenentwintig procent.

Europese luchtvervuiling (stikstofdioxideconcentraties) gemeten voor en na lockdowns
KNMI/ESA, 2020

Naast chronische belasting van de luchtwegen en aanverwante luchtwegaandoeningen, zoals astma en COPD, vallen andere, mogelijke risicofactoren bij virulentie samen met obesitas en het metabool syndroom. Dit syndroom is een systemische en chronische verstoring van het metabolisme, waarbij overgewicht samengaat met hypertensie, verstoorde bloedsuikerregulatie, accumulatie van bloedvetten en verhoogde ontstekingsgevoeligheid. Deze metabole situatie is het gevolg van chronische leefstijlfouten, eventueel in combinatie met  transgenerationele gevoeligheid. Daarbij wordt gesteld dat de meeste COVID-patiënten niet overlijden aan het virus zelf, maar aan de hyperreactiviteit van het immuunsysteem ofwel de zogenoemde cytokinestorm. Het optreden van die cytokinestorm is eerder waargenomen bij andere soorten virusinfecties. Opvallend hierbij is dat de immunologische overreactie pas begint wanneer de virale activiteit grotendeels is geëindigd of afgeremd, meestal zeven tot tien dagen na aanvang van de symptomen. De ontsteking na virale infectie gaat vaak samen met een verhoogde stolling en verminderde fibrinolyse, die elkander kunnen versterken in hun manifestatie. Normaliter behoort kortdurende bloedstolling tot de respons van het aangeboren immuunsysteem bij het onschadelijk maken van infectieuze indringers. Die combinatie leidt tot systemisch gebrek aan zuurstof en behoort tot de pathofysiologie van ernstige COVID-19. Door lokale embolievorming kan belemmering ontstaan van de bloedvoorziening naar longen en andere vitale organen. Tevens ontstaan beschadigingen aan epitheel, longweefsel en andere structuren, die uiteindelijk kunnen leiden tot het Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS). De mate waarin de beschadigingen ontstaan door het virus of door het immuunsysteem is persoonsgebonden en aldus sterk afhankelijk van onderliggende metabole verstoringen.

Het US Centers for Disease Control (CDC) constateerde reeds in maart 2020 dat de meeste ziekenhuisopnames patiënten betrof van tenminste 65 jaar en dat bij het deel van de populatie waarvan medische data beschikbaar waren, 89 procent één of meerdere onderliggende pathologie had, zoals hypertensie (49.7 procent), obesitas (48.3 procent), diabetes (28.3 procent) en cardiovasculaire aandoeningen (27.8 procent). Middels een populatie-gebaseerde studie hebben Amerikaanse wetenschappers daarnaast geconcludeerd dat diabetes mellitus de kans op IC-opname bijna drievoudig verhoogt en de mortaliteit met een factor 3,2. Inmiddels is vastgesteld dat patiënten met een normale, nuchtere glucosespiegel (< 6,1 mmol/L) een respectievelijk 2,1 en 3,5 maal lager risico hebben op overlijden na 28 dagen dan patiënten met een glucosespiegel hoger dan 6,1 en 7,0 mmol/L. Voorts heeft men waargenomen dat personen met het metabool syndroom een zeven maal hogere kans hebben op het oplopen van pathologische COVD-19 dan mensen zonder metabole verstoringen. Uit een medische rapportage van 5279 patiënten met COVID-19 te New York City bleek tevens dat de belangrijkste klinische kenmerken waren een gemiddelde leeftijd van 54 jaar en cardiovasculair lijden (52 procent), obesitas met een minimale BMI van 30 kg/m²(35 procent) en suikerziekte (22 procent). Degenen die uiteindelijk in het ziekenhuis belandden waren opvallend vaker van het mannelijk geslacht en hadden significant vaker te maken met co-morbiditeit. Bovenal blijkt uit diverse retrospectieve studies dat vooral toename van de Body Mass Index (BMI) geassocieerd is met een gestegen kans op ernstig beloop van een infectie met COVID-19. Aan de hand van een studie onder bijna 434 duizend met COVID-besmette personen hebben Spaanse wetenschappers vastgesteld dat obese patiënten met een BMI van minstens 40 kg/m² ten opzichte van patiënten met een lagere BMI een 2,5 grotere kans hebben om opgenomen te worden in het ziekenhuis en een 2,3 maal grotere kans op ernstige ziekte na besmetting met COVID-19. Opvallend is dat zowel bij de Spaanse studie als bij andere studies uit Noord-Amerika en China ernstige obesitas als risicofactor vooral wordt gezien bij individuen jonger dan vijftig jaar. Dientengevolge is een omgekeerde relatie vastgesteld tussen leeftijd en BMI bij het ernstig verlopen van een COVID-infectie onder jongere mensen. Bij alle Amerikaanse patiëntstudies bleek zowel de incidentie als de ernst van beloop van de luchtweginfectie het grootst bij Afro-Amerikanen. Uit gegevens van de Nederlandse ziekenhuizen blijkt dat personen met een BMI tussen 25 en 30 kg/m² behoren tot een dominante subpopulatie bij IC-opname na COVID-besmetting.

Volgens het CBS heeft één procent van de 20-plussers in Nederland te kampen met morbide obesitas. Dit betekent dat ruim honderdduizend volwassenen lijden aan de meest ernstige vorm van zwaarlijvigheid. Van de totale populatie heeft 36 procent matig overgewicht. Bij elkaar opgeteld kampt ongeveer vijftig procent van de 20-plussers in Nederlanders met overgewicht. Bij een volwassene is sprake van overgewicht bij een BMI van 25 of hoger. Bij een BMI van 30 of hoger spreekt men van ernstig overgewicht, oftewel obesitas. Obesitas kan worden onderverdeeld in drie klassen. De grenswaarden hiervan zijn: BMI 30 tot 35 (klasse 1), BMI 35 tot 40 (klasse 2) en BMI 40 of hoger (klasse 3). Bij klasse 3 is sprake van morbide obesitas. Wanneer de IC-populaties met een verhoogde BMI worden gekoppeld aan alle Nederlanders met een BMI van 25 of hoger, kan worden geconstateerd dat een groot deel van de Nederlandse 20-plussers in potentie risico loopt op een dramatisch beloop na infectie met COVID-19.

Net als alle virussen zijn coronavirussen meer pathogeen voor mensen met een zwakkere gezondheid. Absoluut gezien overleden in Nederland vooral meer mensen van 80 jaar of ouder tijdens de eerste golf van corona-besmettingen. De tweede golf was, volgens het CBS, in de sterfte als eerste zichtbaar onder mensen van 80 jaar en ouder. Vanaf eind september 2020 was oversterfte in deze leeftijdsgroep waarneembaar, die duurde tot in de derde week van 2021. Onder 65- tot 80-jarigen was oversterfte zichtbaar vanaf begin oktober van 2020 en dit duurde tot en met half februari van 2021, aldus het CBS. Dit betekent dat leeftijd, of beter gezegd, leeftijd geassocieerde gezondheidsstatus, een risicofactor kan zijn voor ernstige pathologie na besmetting met COVID-19.

Verminderde competentie van het immuunsysteem kan samenhangen met of mede het gevolg zijn van immunosenescence ofwel immunologische ‘veroudering’. Deze vorm van veroudering refereert aan dusdanige vermindering van de immunologische functies dat associaties kunnen worden gelegd met verminderde respons op vaccinaties, verhoogde infectiegevoeligheid en chronische ziektebeelden, zoals cardiovasculaire aandoeningen en kanker. Prominente effecten van immunosenescence zijn het krimpen van de thymus en het verminderen van de afweercompetentie. Dit manifesteert zich in de numerieke afname en toenemende incompetentie van T- en B-cellen, verminderde respons van T- en B -geheugencellen op nieuwe antigenen en verminderde functionaliteit van dendritische cellen, granulocyten, monocyten, macrofagen en NK-cellen. Over de tijd kunnen bovendien epitheelbarrières van huid, darmen en longen aangetast worden onder invloed van nutriëntengebrek, fysiologische stress en chronisch medicijngebruik.  Het gevolg hiervan is chronische, pathogeenafhankelijke ontstekingsgevoeligheid. Tevens stijgt het risico voor het oplopen van infectieziekten, zoals influenza en bacteriële of virale longontsteking.

Uit onderzoek blijkt dat immunologische veroudering niet primair het gevolg is van fysieke veroudering, maar eerder kan worden toegeschreven aan milieu- en leefstijlfactoren. De waarneembare immunologische devaluatie is mogelijk niet permanent en zelfs beïnvloedbaar met nutritionele interventies. Uit studies naar effecten van voeding op de algehele ontstekingsgevoeligheid bij ouderen blijkt vooral het Mediterraans dieet een aantoonbaar gunstige uitwerking te hebben. Tevens kan chronisch gebrek aan specifieke micronutriënten een rol spelen bij de vatbaarheid voor infectieziekten en de verhoogde replicatiegevoeligheid voor bijvoorbeeld luchtwegvirussen. Ook het ongunstige verloop van de infectie kan geassocieerd worden met de status van specifieke micronutriënten die benodigd zijn bij de afweercompetentie. Hoewel de meeste studies aangaande de effecten van (micro)nutriënten spreken over associaties en niet over correlaties noch directe oorzaken, kan wat vitamine D betreft wel worden gesproken over over mogelijke correlaties en wetenschappelijk aantoonbare effecten op afweercellen. Afweercellen van het aangeboren en specifieke immuunsysteem reageren gunstig op vitamine D, waardoor overmatige immunologische expressie wordt geremd. Op en in diverse typen afweercellen bevinden zich vitamine D-receptoren. Sommige cellen van het aangeboren immuunsysteem brengen bovendien het enzym tot expressie dat vitamine D omzet naar de actieve vorm 1,25(OH)Den in de meeste afweercellen bevinden zich tientallen genen die gevoelig zijn voor 1,25(OH)D. In observationeel onderzoek ziet men verband tussen een laag vitamine D-gehalte en hoger risico op hart- en vaatziekte, diabetes mellitus, darmkanker, infectiegevoeligheid en auto-immuunziekten. Donkere huidskleur, obesitas en vanwege ouderdom opgesloten zitten in een verpleeghuis zijn daarnaast algemeen aanvaarde risicofactoren voor deficiëntie. Enkele van die risico’s zijn tevens co-morbiditeit bij het ongunstige verloop van een COVID-infectie.

Wat betreft de relatie tussen vitamine D-status en virale infectiegevoeligheid is een aantal wetenschappelijke constateringen gedaan. Ten eerste remt D3 de productie van T-lymfocyten die ontstekingen produceren en stimuleert vitamine D de differentiatie van regulerende T-cellen. Hierdoor verkleint de kans op een ‘cytokinestorm’ en ARDS, die zo kenmerkend zijn voor ernstige COVID. Daarnaast produceert D3 de aanmaak van specifieke eiwitten in macrofagen en longepitheelcellen, die invasie van luchtwegvirussen tegengaan. Tenslotte moduleren D3 en 1,25(OH)D de bloedrukregulatie, endothele functie, vasculaire doorlaatbaarheid en de bloedstolling op dusdanige wijze dat de vasculaire adaptatie toeneemt en de kans op acute pathofysiologie ten tijde van virulentie verkleind wordt. De aanwijzingen dat deficiëntie van vitamine D een rol speelt bij ernstig verloop van COVID-19 zijn sterk. Zo hebben wetenschappers middels een systemische review en meta-analyse van data over 1601 ziekenhuispatiënten onlangs geconstateerd dat een lage spiegel van D3 een voorspellende factor is en geen bijverschijnsel van het infectieverloop. Daarbij stellen ze vast dat bij een bloedspiegel van 30 ng/mL (75 nmol/L) en hoger, de mortaliteit aanzienlijk daalt en dat vanaf een spiegel van 50 ng/mL (125 nmol/L) de sterftekans nivelleert. Uit een recente, Italiaanse studie onder 103 ziekenhuispatiënten met COVID-19 is voorts gebleken dat patiënten met ernstige symptomatologie lagere vitamine D-spiegels hadden dan degene met milde symptomen en de controlegroep, die niet met COVID-19 geïnfecteerd was. Deze bevindingen waren ongeacht leeftijd, geslacht en co-morbiditeit.

Helaas kan worden vastgesteld dat een toereikende vitamine D-spiegel (> 80 nmol/L) ook bij de gemiddelde Nederlander nauwelijks voor komt. Circa 50 procent van de thuiswonende ouderen en 85 tot 90 procent van de bewoners van een verzorgings- of verpleeghuis heeft zelfs een vitamine D-spiegel lager dan 50 nmol.  Daarbij blijkt uit een Nederlands onderzoek onder 613 volwassenen dat bij 19 tot 51 procent van de personen met een niet-westerse afkomst een ernstige vitamine D-deficiëntie (< 25 nmol/L) bestaat. Bij een steekproef naar de vitamine D-status onder Surinaamse en autochtone inwoners van Amsterdam werd bij 40 procent van de Surinamers tot vijftig jaar eveneens een vitamine D-spiegel lager dan 30 nmol gevonden (bij autochtone populatie 8 procent) en bij 80 procent van de Surinaamse vrouwen ouder dan vijftig jaar een vitamine D-spiegel lager dan 50 nmol, terwijl het percentage bij de autochtone Nederlanders 40 procent was. Volgens het CBS hadden inwoners met een migratieachtergrond in relatieve zin een hoger risico om in 2020 te overlijden aan COVID-19. Dit gold met name wanneer dit een niet-westerse migratieachtergrond betrof. Van de klassieke immigratielanden was vooral voor inwoners met een Turkse en Surinaamse migratieachtergrond het relatieve risico groot. Ook bleek het risico hoger in Zuidoost-Nederland en de drie grootste steden. Of het geconstateerde risico direct samenhangt met ongezondere leefstijlfactoren, milieuvervuiling, vitamine D-deficiëntie of een combinatie hiervan, is niet vast te stellen. Feit is wel dat alle betreffende factoren als potentiële bedreigingen aanwezig zijn bij die populaties.