De neuro-immunologische communicatie bij migraine

Robert van Esch

Robert van Esch MSc.
PsychoNeuroImmunoloog

Uit onderzoek blijkt dat wereldwijd miljarden mensen jaarlijks te maken hebben met migraine of spanningshoofdpijn. Spanningshoofdpijn was goed voor de derde meest prevalente aandoening op de planeet, terwijl migraine zich bevindt op de zesde plaats. In Nederland lijdt ten minste tien procent van de inwoners regelmatig aan migraine. Deze prevalentie, in combinatie met de symptomatologie, zorgt dat migraine een grote economische impact heeft, waarbij de totale, jaarlijkse kosten in Europa worden geschat op tenminste 25 miljard euro.

Migrainepatiënten krijgen vaak op onvoorspelbare momenten last van ernstige hoofdpijn. De pijn is vaak kloppend, veelal eenzijdig en neemt toe bij beweging. Aanvallen duren tussen de één en drie dagen en gaan gepaard met misselijkheid, braken en overgevoeligheid voor licht en geluid. Bij een derde van de migrainepatiënten wordt de hoofdpijn voorafgegaan door problemen met zien, bijvoorbeeld het zien van lichtflitsen (aura). Gewoonlijk hebben mensen die aan migraine lijden minstens één aanval per maand, echter de frequentie kan variëren tussen één keer per jaar en een wekelijkse aanval. Bij migraine wordt onderscheid gemaakt tussen migraine zonder aura en met aura, ook wel oftalmische of oogmigraine genoemd. Migraine zonder aura uit zich voornamelijk als kloppende hoofdpijn. Migraine zonder aura komt voor bij twee derde van de patiënten. Voorts kan de hoofdpijn bij migraine worden onderscheiden in clusterhoofdpijn en spanningshoofdpijn. Geregeld heeft de patiënt last van misselijkheid en overgeven. Mensen die lijden aan migraine kunnen bovendien dikwijls slecht tegen fel licht en geluid. Vaak komen in een familie verscheidene migrainepatiënten voor, hetgeen kan wijzen op een erfelijke factor.

Trigeminovasculaire innervatie

De wetenschappelijke consensus over de pathofysiologie van migraine stoelt op enkele aannames, namelijk dat sprake is van een functiestoornis bij de prikkelverwerking van het brein én dat ongewenste vasoconstrictie plaats heeft eventueel in combinatie met acute vasodilatatie. Ook wordt gesproken over de betrokkenheid van de trigeminal nucleus caudalis (TNC). Deze kernen liggen aan de basis van de nervus trigeminus ofwel de vijfde hersenzenuw en bevinden zich in de hersenstam. De N.trigeminus  bestaat uit drie delen: de nervus opthalmicus, de nervus maxillaris en de nervus mandibularis, die tezamen zorgen voor het zenuwgevoel en de doorbloeding van de hoofdhuid, gezichtshuid en de kauwspieren.

Over-activatie van de TNC leidt tot hyperexcitatie van de N.trigeminus, wat vervolgens leidt tot onder meer lokale dilatatie van bloedvaten in de cerebrale vliezen. Tijdens de vasodilatatie geven de bloedvaten communicatiemoleculen af die lokale ontsteking veroorzaken. Deze ontsteking activeert zenuwuiteinden rondom de bloedvaten in de hersenvliezen, waardoor een terugkoppeling ontstaat naar de TNC die opnieuw de N.trigeminus activeren. De dominante boodschappers bij deze (re)activatie zijn substance P en Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP). Modulatie van die trigeminovasculaire innervatie staat onder invloed van raphische kernen, de locus coeruleus, het pons en peri-aquaductal grey (PAG). Opvallend is dat zowel de trigeminale ganglia, raphische kernen als het PAG grote concentraties serotonerge neuronen bevatten.

Trigeminovasculaire innervatie

CGRP

Zowel perifere als centrale neuronen kunnen CGRP produceren. Buiten het centrale zenuwstelsel is CGRP betrokken bij de wondgenezing en weefselreparatie, maagzuursecretie, temperatuurregulatie, calciumhuishouding en perifere doorbloeding. Deze neuro-immunologische peptide wordt direct afgegeven op de plaats van stimulatie, waardoor het ter plekke het immuunsysteem beïnvloedt en tegelijkertijd een informatiestroom tot stand brengt naar de rest van het zenuwstelsel. De neuronale kernen in de trigeminale ganglia vormen in het brein een bron van CGRP. Onder fysiologische omstandigheden speelt CGRP in de hersenen een belangrijke rol bij vasculaire homeostase en pijnperceptie. Het eiwitmolecuul is een potente vasodilatator en pijnregulator. Tevens heeft het een modulerende werking op diverse afweercellen, die over receptoren voor CGRP beschikken, en draagt het bij aan het afremmen van de ontstekingsfase. De genetische expressie van CGRP staat deels onder controle van afweer gerelateerde moleculen, zoals TNF-α. Daarbij kunnen ook neurotransmitters fungeren als communicatiemoleculen, modulerend of stimulerend op zowel de N.trigeminus als het immuunsysteem.

"Onder fysiologische omstandigheden speelt CGRP in de hersenen een belangrijke rol bij vasculaire homeostase en pijnperceptie"

Neuro-immunologische communicatie

Neuro-immunologische uitwisseling komt reeds voor in de eerste ontwikkelingsfase van het aangeboren immuunsysteem. Het lichaam kent tal van voorbeelden van samenwerking tussen neurotransmitters en afweercellen.

Diverse neurotransmitters blijken in staat immunologische signaalfuncties te beïnvloeden door receptormodulatie van afweercellen. Tevens beschikken sommige afweercellen over receptoren voor de belangrijkste neurotransmitters die in het centrale zenuwstelsel te vinden zijn, zoals glutamaat, GABA, acetylcholine en serotonine. Een centrale rol bij de immunologische regulatie in het centrale zenuwstelsel is weggelegd voor de gliacellen, in het bijzonder de astrocyten en microgliacellen. Deze neuronale steuncellen reguleren respectievelijk de glutamaat/GABA-verhouding en de immunologische homeostase. Een overschot van glutamaat in het brein kan zorgen voor verhoogde activatie van de glutamaatreceptor N-methyl-D-aspartate (NMDA). NMDA-receptoren zijn betrokken bij synaptische excitatie, die voornamelijk veroorzaakt wordt door een verhoogde calciuminstroom. De chronische verhoogde expressie van NMDA leidt tot neurotoxiciteit en kan indirect immunologische reacties ontlokken bij microgliacellen.

Systemische en centrale aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokinen, zoals IL-6 IFN-γ, IFN-α en TNF-α, kan daarnaast (in)directe impact hebben op de beschikbaarheid van serotonine. Van IFN-α is vastgesteld dat het molecuul serotoninereceptoren kan moduleren. De meeste afweercellen brengen op hun membraan serotoninereceptoren tot expressie. Microgliacellen, mastcellen, macrofagen, monocyten, dendritische cellen, T- en B-lymfocyten brengen alle één of meerdere serotoninereceptoren tot expressie. De activatie van deze receptoren heeft impact op de afweerrespons. Dientengevolge kan serotonine binnen en buiten het centrale zenuwstelsel zowel een ontstekingsremmende als afweerstimulerende werkzaamheid hebben. Meerdere cytokinen blijken tevens in staat tot inductie van enzymen, die precursor L-tryptofaan omzetten in andere metabolieten dan serotonine. Hierdoor daalt de beschikbaarheid van serotonine. Enkele van deze neuro-actieve metabolieten kunnen gaan fungeren als potente agonist van de NMDA-receptor en zij kunnen onder meer bijdragen aan pro-inflammatoire reacties van microgliacellen, vrije radicalenstress en verstoorde functionaliteit van de bloed-hersenbarrière.

Die combinatie van verminderde serotoninebeschikbaarheid, immunologische activatie, toegenomen glutamaat-activiteit en oxidatieve stress vormt uiteindelijk een verstorende cocktail die ten laste komt van de breinhomeostase en mogelijk mede aan de basis ligt van diverse neurogene ziektebeelden, waaronder migraine.

Conclusies

Naast mogelijke genetische predispositie is bij de manifestatie van migraine sprake van multifactoriële oorzaken. De belangrijkste disfuncties bij de symptomatologie hangen nauw samen met de functionaliteit van de nervus trigeminus en met immunologische expressie. De cerebrale verhouding tussen de spiegels van specifieke boodschappermoleculen, waaronder CGRP, serotonine en glutamaat, is mede van betekenis bij de pathofysiologie. Zij hebben een directe relatie met de verstoorde doorbloeding, receptormodulatie en immunologische expressie, die ten grondslag liggen aan de etiologie van migraine. Die constateringen geven aanleiding tot een bredere oriëntatie bij de preventie en behandeling van migraine.

Andlin-Sobocki P, Jonsson B, Wittchen HU et al. Cost of disorders of the brain in Europe. European Journal of Neurology 12 (1:13), 2005

Durham PL and Garrett FG. Neurological mechanisms of migraine: potential of the gap-junction modulator tonabersat in prevention of migraine. Cephalalgia 29(2): 1–6, 2009

Edvinsson L et al. Basic mechanisms of migraine and its acute treatment. Pharmacol Ther. 136(3): 319-33, 2012

Russell FA, King R, Smillie SJ, Kodji X, Brain SD. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiological Reviews. 94(4): 1099–1142, 2012

Assas BM et al. Calcitonin gene-related peptide is a key neurotransmitter in the neuro-immune axis. Frontiers in Neuroscience 8(23), 2014

Aggarwal M et al.  Serotonin and CGRP in Migraine. ANNALS of NEUROSCIENCES 19(2), 2012

Muller N and MJ Schwarz MJ. The immune-mediated alteration of serotonin and glutamate: towards an integrated view of depression Molecular Psychiatry 12: 988–1000, 2007

Herr N, Bode C and Duerschmied D. The Effects of Serotonin in Immune Cells. Front. Cardiovasc. Med. 4(48), 2017

Savitz J. The kynurenine pathway: a finger in every pie. Molecular Psychiatry 2018

Hodo TW, de Aquino MTP, Shimamoto A and Shanker A. Critical Neurotransmitters in the Neuroimmune Network. Front. Immunol. 11(1869), 2020