De complexiteit van depressie

In Nederland krijgt ongeveer een kwart van de volwassenen tussen 18 en 75 jaar ooit in het leven te maken met een depressie. Elk jaar geldt dat voor ongeveer negen procent van de volwassenen. Vrouwen in de leeftijdscategorie tussen 18 en 34 jaar hebben de grootste kans op een depressie.¹ Volgens het Centraal Bureau voor de Statistiek gaf in 2014 acht procent van de Nederlanders van 12 jaar of ouder aan een depressie te hebben of in het afgelopen jaar te hebben gehad. Dat komt overeen met ruim een miljoen mensen. De jaren daarna is het aantal mensen met depressie verder gestegen. Nederlandse apotheken verstrekten in 2014 275 miljoen standaard dagdoseringen aan antidepressiva. In 1996 bedroeg dit aantal nog geen tachtig miljoen. Dat is meer dan 340 procent stijging in vergelijking met 18 jaar geleden. Twee derde van de gebruikers is vrouw.

Percentage van Nederlandse bevolking met depressie in 2022-2023

Hoewel een depressie diverse en unieke mengvormen kent, worden depressies klinisch geclassificeerd in twee verschijningsvormen, namelijk unipolaire en bipolaire depressiviteit. Tevens kan sprake zijn van een zogenaamde cyclothyme stoornis of stemmingsepisoden ten gevolge van ‘andere gespecificeerde bipolaire stoornis’ en ‘ongespecificeerde bipolaire stoornis’. De afgrenzing van al deze categorieën is niet altijd scherp. De ernst en duur van de stemmingsepisoden, de frequentie waarin zij optreden, het patroon waarin dit gebeurt en de mate waarin tijdens het interval herstel optreedt, vertonen grote individuele verschillen. Ook de afgrenzing van enerzijds de bipolaire stoornissen en anderzijds de recidiverende, unipolaire depressies en de schizofrene of schizo-affectieve psychosen is verre van eenduidig. Men spreekt dan ook van bipolaire spectrumstoornissen. Naast de genoemde depressieve stoornissen worden in het Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) twee opvallende categorieën vermeld, namelijk disruptive mood dysregulation disorder bij kinderen en adolescenten en de premenstrual dysphoric disorder bij vrouwen in de vruchtbare levensfase. De medicalisering van geestelijke onbalans lijkt een voortschrijdende trend geworden binnen de psychiatrie. Elke herziene versie van het DSM beschrijft nieuwe diagnostiek van meestal tijdelijke stemmingsstoornissen ten gevolge van bijvoorbeeld rouwverwerking, liefdesverdriet, hoge werkdruk, ontslag of kortdurend fysiek ongemak, die eigenlijk bij het leven horen.

Serotonine (5-HT) is een mono-amine, die tal van functies, zoals slapen, pijnbeleving, eten, seks en agressie moduleert en een belangrijke rol speelt bij de verwerking van pijnprikkels. Het complexe systeem van serotonineregulatie kent meer dan twintig (!) verschillende (sub)receptoren die mede de afgifte kunnen moduleren van zowel neurotransmitters als hormonen. De Serotoninehypothese die in de loop der jaren zestig werd gepostuleerd en waarmee een tekort aan serotonine werd geduid als een voorname, zo niet de voornaamste oorzaak van depressie is in de laatste decennia steeds meer onder druk komen te staan. De primaire bronnen blijken methodologische tekortkomingen te hebben, zoals (te) kleine studiepopulaties, bias en oncontroleerbare variabelen.²

Ofschoon de meeste antidepressiva zouden kunnen ingrijpen op het serotoninesysteem is nog geen keihard bewijs gevonden dat bij depressies enkel en alleen iets mis is met de spiegels van serotonine in het brein. Gebleken is onder meer dat antidepressiva, reeds enkele uren na inname, maximale stijging tot stand kunnen brengen van de spiegels van noradrenaline en serotonine, terwijl de stemmingsgerelateerde veranderingen zich vaak pas na enkele weken voordoen. In de tussentijd kunnen externe veranderingen van niet biochemische aard het klinische beeld vertroebelen. Elliot Valenstein, emeritus hoogleraar psychologie en neurowetenschappen aan de Universiteit van Michigan, concludeerde eens dat het niet zeker is dat ‘chemische onbalans’ de enige of belangrijkste oorzaak is van welke mentale stoornis dan ook en dat de correlatie tussen sommige biologische stoffen in het brein en mentale afwijkingen niet causaal hoeft te zijn. Simpele biochemische verklaringen voor mentale stoornissen kunnen, volgens Valenstein, andere biologische en psychosociale factoren bagatelliseren of zelfs negeren.³

Na kritische en onafhankelijke evaluatie van wetenschappelijke studies bij mensen aangaande de werkzaamheid van antidepressiva komt een genuanceerder beeld naar voren dan het bestaande paradigma. De effectiviteit blijkt vaak niet groter dan placebo of de voordelen blijken niet groter dan de nadelen.⁴  Zo constateerden wetenschappers van de Cochrane-organisatie meerdere malen dat antidepressiva (SSRI) bij grote groepen van depressieve proefpersonen verdeeld over tientallen trials in de periode 1966-2013 niet zorgden voor significant meer remissie of respons dan een placebo.^{5 6 7} Ook constateerden zij bij diverse subpopulaties, zoals personen met winterdepressie, postnatale depressie en prikkelbare darmsyndroom, geen significant effect.⁸ En als het gebruik van een SSRI bij  meta-analyse en Trial Sequential Analysis van gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde testen wel een significant effect laat zien, blijkt met name sprake te zijn van schadelijke bijwerkingen die de gunstige effecten teniet doen.⁹ Daarnaast blijkt uit de analyse van PET-scans gericht op serotonerge receptorfunctionaliteit bij depressieve stoornissen geen eenduidig beeld. Van de vijftien studies gericht op waarneming van de expressie van de serotoninereceptor 5-HT1A bij ernstig depressieve patiënten bleek bij negen studies een verminderde expressie waarneembaar ten opzichte van de controlegroep, bij vier studies juist een toegenomen expressie en bij twee studies geen expressie. Soortgelijke discrepantie is ook vastgesteld voor de receptoren 5-HT2A en 5-HT1B.¹⁰

Tegelijkertijd met het onder vuur liggen van de Serotoninehypothese ten aanzien van depressie verschijnt steeds meer literatuur over de relatie tussen serotonine en agressie. Reeds in de zeventiger jaren werd vastgesteld dat mensen, die suïcidaal waren of zelfmoord hadden gepleegd (eigenlijk naar binnen gerichte agressie), lage spiegels van serotoninemetabolieten vertoonden in hun cerebrospinale liquor.^{11 12} In de laatste decennia wordt meer verband gelegd tussen impulsieve agressie, suïcidaal gedrag en serotoninespiegels.¹³ Zowel bij primaten als bij mensen constateert men een relatie tussen serotonerge afwijkingen en agressie. Serotonine kan via receptormodulatie zowel een remmende als stimulerende werking hebben op de ontwikkeling van agressief gedrag. Dit kan gebeuren in een complexe interactie tussen diverse serotoninereceptoren en in communicatie met de neurotransmitters dopamine en gamma-aminoboterzuur (GABA). Dopamine kan soms agressie stimuleren en soms de impulsiviteit verminderen die leidt tot agressie. Zowel prettige als onaangename stressprikkels activeren de dopaminerge communicatie. De betrokkenheid van dopamine bij agressief gedrag kan samenhangen met competitiedrang, risicogedrag en beloningsgevoeligheid. GABA is hoofdzakelijk de remmende neurotransmitter en staat in nauwe interactie met serotonine. De activatie van receptor GABA-A wordt geassocieerd met afname van agressief gedrag, terwijl activatie van receptor GABA-B in direct verband wordt gebracht toename van agressie. Onderzoekers hebben namelijk vastgesteld dat receptoractivatie van GABA-B op de dorsale zijde van de nuclei raphe, de kernen in de hersenstam die serotonine produceren, een belangrijke rol kan spelen bij het opwekken van agressief gedrag.¹⁴

Uit wetenschappelijke studies blijkt dat depressieve stoornissen gerelateerd kunnen zijn aan de verstoring van meervoudige communicatiewegen in verschillende breindelen. Tenminste vijf communicatiesystemen, in interactie met de hypothalamus, en drie neurotransmitterroutes die de hypothalamus aandoen worden genoemd bij de ontwikkeling van depressie. Zo wordt de mogelijke betrokkenheid waargenomen van CRH-producerende kernen, verhoogde vasopressineproductie, verminderde activiteit van de suprachiasmatische kernen (SCN), remming van de schildklierfunctie en verlaagde functionaliteit van de gonaden. Volgens de huidige consensus beschouwt men een verstoorde regulatie van de bijnieren (HPA-as) als een dominante factor bij de pathofysiologie van depressiviteit.¹⁵ Bij depressieve patiënten werden de basisconcentraties van cortisol gemeten in urine, bloed, speeksel en in enkele gevallen in de liquor cerebrospinalis. Bij ongeveer een derde deel van de populatie werden significant verhoogde cortisolspiegels waargenomen.^{16 17} Voorts laat men via onderzoek zien dat bij depressieve patiënten de concentraties van cortisol in de late namiddag en vroege avond vaker verhoogd zijn dan bij een gezonde populatie.^{18 19}

De SCN, de biologische klok van de hypothalamus, zijn nauw betrokken bij de circadiaanse ritmen en seizoen gerelateerde variaties in neuronale activiteit. Disfunctioneren van de SCN, die betrokken zijn bij circadiaanse en ritmische regulatie van het mentaal-emotionele welbevinden en de slaapregulatie, kan ook deel uitmaken van de etiologie van depressie. Tevens kan disfunctioneren van de SCN de regulatie van de HPA-as verstoren, daar deze kernen direct projecteren in de paraventriculaire nuclei (PVN). De PVN, een neuronenconcentratie in de hypothalamus, bevat neuronen die onder meer oxytocine, vasopressine, CRH en TRH produceren. Langdurig verhoogde spiegels van CRH, cortisol en vasopressine kunnen een remmend effect hebben op de SCN en zo indirect de functionaliteit van de PVN verstoren. De hypothalamus wordt bovendien sterk beïnvloed door neuronale paden vanuit kernen die serotonine, dopamine en noradrenaline produceren.

De complexiteit tussen serotonine en verstoord gedrag kan zich tonen in de driehoeksrelatie tussen amygdala, striatum en prefrontale cortex, waarbij de amygdala of amandelkernen een centrale positie innemen. Middels humane studies blijkt men redelijke consistentie waar te nemen tussen afwijkend gedrag en zowel hyperreactiviteit als verminderde activiteit, mogelijk zelfs volumevermindering, van de amandelkernen.²⁰ Deze staan sterk onder invloed van GABA en zijn rijk aan GABA-A receptoren. GABA is de dominante, remmende neurotransmitter die door minstens een derde van alle neuronen in het centrale zenuwstelsel als primaire communicatiemolecuul wordt gebruikt. De meeste GABAnerge neuronen zijn interneuronen die lokale circuits controleren en moduleren, ofschoon het brein ook directe projectie kent van GABAnerge neuronen in de thalamus en cortex. GABA heeft bovendien een cruciale functie bij het tot stand brengen van negatieve terugkoppeling gericht tegen de actieve HPA-as en fungeert dientengevolge als stressremmer.

Niet alleen kan GABA een rol spelen bij de modulatie van agressie, ook bij depressie zijn aanwijzingen voor een belangrijke rol van GABA. Bij patiënten met ernstige depressie zijn verlaagde spiegels van GABA waargenomen in plasma en cerebrospinale liquor, als ook verminderde GABA-activiteit in de prefrontale cortex.²¹ Aldus verschijnt GABA ten tonele als een mogelijke schakel tussen agressief gedrag, depressieve stoornissen en langdurig verhoogde stressbeleving. Wetenschappelijke bevindingen wijzen uit dat de amygdala als eerste te lijden hebben onder chronische stress. Onder fysiologische omstandigheden worden de amandelkernen onder controle gehouden door een uitgebreid netwerk van GABA-neuronen, waardoor zij slechts matige activiteit vertonen. Bij chronische stress echter worden deze kernen ontremd en gaan verhoogde gevoeligheid vertonen voor exogene prikkels.²² Een manier waarop stresshormonen de breinfunctie beïnvloeden is door het veranderen van neuronale structuren in zowel de amygdala als in de hippocampus en prefrontale cortex. Chronische stressoren kunnen lokaal dendritische hervorming tot stand brengen en neurogenesis en cellulaire overleving onderdrukken, mede door activering van extra-synaptische NMDA-receptoren.

Chronische stress die langer aanhoudt dan twintig dagen remt de functionaliteit van de hippocampus bij de expressie van cognitieve functies enerzijds en stimuleert anderzijds de amygdala bij het manifesteren van aspecifieke angstbeleving. Daarbij is waargenomen dat het volume van de amygdala toeneemt en dat dit parallel kan verlopen aan de eerste ontwikkelingsfase van depressie.²³ Middels studies bij mens en dier stelt men bovendien vast dat de gevoeligheid voor depressie nauw kan samenhangen met de prenatale en postnatale programmering van de HPA-as. Zo kan sprake zijn van genetische predispositie voor actievere productie van CRH, verminderde functionaliteit van enzymatische afbraak van stresshormonen, verminderde receptorsensitiviteit voor corticosteroïden en/of verminderde vermogen tot demping van de HPA-as. Ook een geschiedenis met misbruik of mishandeling in de kindertijd kan bijdragen aan een grotere gevoeligheid voor de ontwikkeling voor depressie in het latere leven.²⁴

Veranderingen in DNA-methylatie bij genetische expressie van HPAS-as en serotoninestofwisseling in relatie tot gevoeligheid voor depressieve stoornissen (Booij et al, 2013)

Opvallend is dat bij de interactie tussen darmmicroben en het enterische zenuwstelsel, dat enigszins autonoom functioneert, zowel serotonine als GABA betrokken zijn. Het perifere zenuwstelsel dat op complexe wijze het darmstelsel innerveert wordt enterische zenuwstelsel (ENS) genoemd en vormt een brug tussen het microbiële metabolisme en de innervatie met het centrale zenuwstelsel. Tussen het centrale zenuwstelsel en het zenuwstelsel van het darmstelsel bestaat een bilateraal communicatiesysteem, waarbij zintuigelijke waarneming betreffende voedselaanwezigheid, motorische activiteit en intestinale uitrekking via afferente zenuwbanen wordt geprojecteerd in zenuwkernen van de hersenstam. Vervolgens worden signalen doorgestuurd naar de hogere waarnemingsgebieden, zoals de hypothalamus. Tegelijkertijd kunnen efferente signalen vanuit het brein motorische, secretorische en immunologische functies van de darmen beïnvloeden. Het ENS vormt daarbij de dominante bron van serotonineproductie in het lichaam. De meeste serotonineproductie van het lichaam komt tot stand in de enterochromaffine cellen van de gastro-intestinale tractus, die korteketenvetzuren als brandstof ontvangen van intestinale bacteriën. Voorts blijkt dat microben enzymen tot expressie kunnen brengen, die betrokken zijn bij metabolisatie van tryptofaan uit de voeding. Uit studies in vitro is gebleken dat onder meer Lactococcus lactis, Lactobacillus lactis, Lactobacillus plantarum, Streptococcus thermophilus en Escherichia coli 5-HT kunnen produceren uit tryptofaan.^{25 26} Voorts blijken sommige bacteriën in staat tot de productie van GABA. Soorten onder meer behorende tot de Bacteroides en Escherichia brengen metabolisme tot expressie waarmee GABA wordt geproduceerd. Ook heeft men aan de hand van dierproeven waargenomen dat lichaamsvriendelijke melkzuurproducenten, zoals Lactobacillus rhamnosus en Bifidobacterium breve, tot GABA-productie in staat zijn.^{27 28 28}

Model van darm-breincommunicatie bij chronisch stress en depressie

Herselman MF et al. Int. J. Mol. Sci. 23(2013), 2022

Dientengevolge zou de darmfunctionaliteit van invloed kunnen zijn op de stemming en aldus betrokken dienen te worden bij stemming regulerende interventies. Daarom wordt in de literatuur gesproken over de microben/buik/breinconnectie, die invloed kan hebben op de stemming, het gedrag en de breinhomeostase. Deze neuro-immunologische verbinding staat mede onder invloed van voeding, medicijngebruik, stresshormonen en de compositie van het intestinale microbioom. Opvallende waarnemingen heeft men vervolgens gedaan bij depressiviteit. Enerzijds hebben wetenschappers waargenomen dat sommige antidepressiva antibiotische eigenschappen vertonen tegen specifieke bacteriën. Aan de andere kant heeft men vastgesteld dat depressieve patiënten vaker een tekort laten zien van gunstige, lichaamsvriendelijke culturen, zoals Bifidobacteria en Lactobacilli, en vaker een toegenomen populatie hebben van minder gunstige culturen, zoals bepaalde soorten Streptococci en Clostridia. Zowel bij proefdieren als mensen heeft men in kleinschalige studies gunstige effecten op de stemming waargenomen na de toediening van probiotica met Lactobacillen, Bifidobacteriae en Streptococcus thermogenesis. Of de werkzaamheid van deze culturen bij depressieve aandoeningen nu komt door hun modulerende werking op het immuunsysteem, het tryptofaanmetabolisme of een combinatie van beide is nog niet duidelijk. Wel spreekt men sinds deze bevindingen over psychobiotica bij het oraal toedienen van biotische culturen als therapeutische interventie.^{30 31}

Hoewel het beeld bij de ontwikkeling van depressie complex en multifactorieel is, valt uit wetenschappelijke bevindingen op te maken dat de serotoninestofwisseling ten hoogste een schakel is. Een dominosteen die omvalt, nadat andere stenen zijn voorgegaan in hun val. Daarbij is lang niet zeker dat verminderde serotoninebeschikbaarheid enkel en alleen depressieve gevoelens veroorzaakt. Aan de ene kant kan minder serotonine ook leiden tot meer agressief gedrag. Anderzijds blijken andere neurotransmitters en hormonen eveneens een rol te kunnen spelen bij emotionele instabiliteit. De opvallende rol van GABA, de natuurlijke rustgever in ons brein, is noemenswaardig als belangrijke modulerende factor tussen chronisch verhoogde stressbeleving en verstoring van de mentaal-emotionele status, waarbij depressie een manifestatie kan zijn. Gezien de beperkte werkzaamheid van reguliere antidepressiva en hun bijwerkingen enerzijds en anderzijds de waargenomen samenhang tussen verstoorde stressregulatie en de ontwikkeling van depressie is het zinvol anders naar therapeutische interventies te kijken. Mogelijk kan een therapie direct gericht op optimalisering van de GABA-beschikbaarheid en verbetering van de functionaliteit van de HPA-as op termijn succesvoller zijn dan alleen maar in te zetten op de serotoninebeschikbaarheid, zoals men regulier protocollair geneigd is te adviseren. Daarbij mag tevens de functionaliteit van onze darmen in acht worden genomen en wel specifiek de interactie tussen intestinale microben en het ENS, zijnde een primaire en dominante bron van serotonine en GABA in het lichaam. Optimalisatie van de darmfunctie én verbetering van de stressweerbaarheid om de manifestatie van depressiviteit te verminderen heeft meer voeten in de aarde. Namelijk herziening van de relatie met werk, woonomgeving en voedingspatroon en mogelijke herwaardering van de natuur, de oorspronkelijke voedingsbron en rustgever in onze buitenwereld.

Kom naar het live seminar van Rethink Foundation op 28 oktober aanstaande over ‘Ons immuunsysteem en chronische inflammatie’. In het eerste deel van de dag spreekt dr. Jacques Deneef over het proces van Inflammaging en biedt hij interventies met natuurlijke stoffen die hierop kunnen ingrijpen. Lees meer over het seminar en meld je aan.