De belangrijkste androgeen bij de genetische en metabole programmering van de prostaat is dihydrotestosteron (DHT), die in de loop van het leven progressief uit testosteron wordt geconverteerd middels het enzym 5α-reductase. DHT heeft een hogere affiniteit voor de androgeenreceptor dan testosteron en interactie met deze receptor veroorzaakt transcriptie van genen onder meer betrokken bij cellulaire proliferatie en functionaliteit en productie van specifieke proteïnen, zoals PSA. Voorts stimuleert DHT diverse groeifactoren betrokken bij proliferatie van prostaatweefsel, zoals epidermale groeifactor (EGF), keratinocyt groeifactor (KGF), insulin like growth factor (IGF) en transforming growth factor-β (TGF-β). Daarnaast kan DHT worden gemetaboliseerd naar het androgene metaboliet 5α-androstane-3β-17β-diol (3βAdiol), dat affiniteit heeft voor de oestrogene receptor ERβ.
Androgenen
Ondanks de algemeen geaccepteerde dominantie van androgenen bij BPH kunnen vrouwelijke geslachtshormonen –oestrogenen– de ontwikkeling van prostaatweefsel eveneens beïnvloeden. Enzymen die androgenen kunnen omzetten in oestradiol zijn namelijk ook in de prostaat aangetroffen. Estradiol-17β (E2) is bij mannen en vrouwen de meeste potente oestrogeen. Bij mannen wordt de meeste E2 gevormd in vetcellen en spieren, ofschoon tot twintig procent van de totale productie kan worden geproduceerd door de Leydigcellen van de testikels. Dit gebeurd door conversie van testosteron middels het enzym aromatase. De lokale productie van E2 in de prostaat heeft voornamelijk lokale werkzaamheid. In de prostaat bevinden zich tevens oestrogene receptoren. Deze receptoren activeren doelgenen, die betrokken zijn bij homeostase, weefselgroei en cellulaire vitaliteit. Receptor ER-α stimuleert voornamelijk anabole processen en kan bij over-activatie ongecontroleerde proliferatie stimuleren, terwijl receptor ER-β moduleert en proliferatie afremt. Receptor ER-β is voornamelijk gelokaliseerd in epitheelcellen van de prostaat, terwijl ER-α vooral wordt aangetroffen in stromale cellen.
Endocrine Disrupting Chemicals
Naast E2 en 3βAdiol vertonen ook andere moleculen affiniteit voor oestrogene receptoren, waaronder DHEA en metabolieten afkomstig van exogene oorsprong, zoals plantstoffen en endocrine disrupting chemicals.
Vitamine D3
Zowel cellen van de ovaria als die van de prostaat kennen niet alleen receptoren voor dezelfde geslachtshormonen, ook zijn zij ontvankelijk voor corticosteroïden, schildklierhormoon retinol en vitamine D, waarvan de receptoren alle tot dezelfde familie behoren. Prostaatweefsel kan bovendien vitamine D3 omzetten in de actieve vorm 1,25 dihydoxyvitamine D3 (1,25Dვ) en beschikt hierbij over de benodigde enzymen. Een (te) lage bloedspiegel van vitamine D3 kan proliferatie in prostaatcellen stimuleren en apoptose tegengaan. Klinisch onderzoek (in vitro) demonstreert bovendien de relatie tussen een gestegen bloedspiegel van vitamine D3 en remming van ongunstige celgroei in prostaatweefsel. Onderzoekers hebben in de prostaatcellen eveneens een op vitamine D reagerend gen gevonden, dat gemoduleerd werd in de aanwezigheid van 1,25D3. Dit reactieve gen, dat codeert voor mitogen-activated protein kinase (MAPK) type5, was al bekend als stimulator van ontstekingseiwitten, die in grote mate betrokken zijn bij de ontwikkeling en progressie van (ongecontroleerde) celgroei. Aldus kan vitamine D indirect een ontstekingsremmende en controlerende invloed uitoefenen op prostaatweefsel. Bovendien kan een directe, beschermende invloed van 1,25D3 op prostaatcellen niet uitgesloten worden, daar de receptoren voor vitamine D, androgenen en oestrogenen immers tot dezelfde familie behoren en mogelijk sprake kan zijn van cross talk.
B-cellen alvleesklier
Cellen in de alvleesklier blijken – net als prostaatcellen – eveneens te beschikken over receptoren voor vitamine D en gebrek aan de vitamine kan samenhangen met een verstoorde productie en afgifte van insuline. In ieder geval is een directe, significant verband vastgesteld tussen vitamine D, insulinegevoeligheid en de functie van β-cellen in de alvleesklier, die de insuline produceren. Hoewel 1,25D3 een rol kan spelen bij de metabole en immunologische status van organen, heeft de aanwezigheid van het metabool syndroom minstens een even grote invloed op het krijgen van prostaatklachten.
Insulineresistentie
Diverse studies zijn gedaan naar de relatie tussen insulineresistentie, hormonale veranderingen en levensstijl. Langdurig verhoogde insulineproductie zorgt op termijn voor een afgenomen insulinegevoeligheid of insulineresistentie, waardoor de alvleesklier nog meer insuline produceert ter compensatie. De afgenomen, intracellulaire gevoeligheid van de glucosereceptor voor de insulinereceptor wordt insulineresistentie of glucose-intolerantie genoemd. De intracellulaire communicatie reageert dan niet of sterk verminderd op een gestegen glucosespiegel. Pathofysiologische insulineresistentie gaat gepaard met de toegenomen aanwezigheid van vrije vetzuren en ontstekingseiwitten in het bloed, wat vaak hoort bij overgewicht en kan samengaan met zowel BPH als PCOS. Deze vicieuze cirkel stimuleert eveneens een verstoorde verhouding tussen testosteron en 17β-oestradiol, waardoor bij sommige vrouwen de spiegel van testosteron relatief kan toenemen en bij mannen juist oestrogene dominantie wordt ontwikkeld. Dit effect wordt versterkt, doordat de genetische expressie en activiteit van het enzym 5α-reductase gestimuleerd worden door androgenen en insuline en door groeifactor IGF-1.
PCOS
Meerdere, kleinschalige studies met proefpersonen wijzen op een verbetering van de menstruatie, androgene index, vruchtbaarheid en insulineregulatie bij vrouwen met PCOS, nadat zij periodiek waren onderworpen aan een bloedsuiker regulerend dieet, soms gecombineerd met een bewegingsprogramma.
Diabetes type 2
Uit onderzoek blijkt voorts dat de prostaatklier opmerkelijk groter is bij mannen met diabetes type 2, hypertensie, overgewicht, afwijkende cholesterolspiegels en een hoge insulinespiegel. Aangezien chronisch verhoogde bloedsuikerspiegels en chronische insulineresistentie de basis vormen van het Metabool Syndroom en ook diabetes en overgewicht te maken hebben met een verstoorde bloedsuikerregulatie, zal de kwaliteit hiervan van nauw verbonden kunnen zijn met het wel of niet verschijnen van BPH. Aldus ontstaat tevens een relatie tussen bloedsuikerregulatie en prostaatklachten. De WHO definieert het Metabool Syndroom als het verschijnen van een verstoorde bloedsuikerregulatie en twee of meerdere andere verstoringen: hypertensie, overgewicht, verstoorde stofwisseling van bloedvetten en/of nierfunctiestoornissen. Uit een Chinese studie blijkt daarenboven dat niet alleen afwijkende insuline- en glucosespiegels worden geassocieerd met prostaatproblematiek. Aan de hand van data over meerdere jaren van 415 oudere Chinezen heeft men vastgesteld dat tevens afwijkende bloedspiegels van door vetcellen geproduceerde cytokinen (leptine e.a.), CRP, TNF-α, SHBG en testosteron waarneembaar kunnen zijn bij mannen met een vergrote prostaat en klachten aan de lagere urinewegen.
Sympatisch zenuwstelsel
Niet alleen een verstoord metabolisme, maar ook onevenwichtige expressie van het sympatische zenuwstelsel kan betrokken zijn bij de pathofysiologie van chronische prostaatklachten. De chronische productie van adrenaline kan motoreenheden activeren die betrokken zijn bij de spierspanning in urinewegen en prostaat. Overspanning of hypertonie van de betreffende spiergroepen kan de obstructies veroorzaken die meestal bij BPH ervaren worden. Ontspanning of verlaging van de spiertonus door verminderde betrokkenheid van adrenaline kan mogelijk bijdragen aan verbetering van het symptoombeeld. Middels een grootschalig onderzoek onder meer dan 3000 mannen heeft men in de vorige eeuw vastgesteld dat prostaatklachten minder voorkwamen bij mannen die lichamelijk actief waren. De onderzoekers concludeerden dat diverse activiteiten, vooral wandelen, omgekeerd gerelateerd waren aan het gestegen risico op BPH en dat 2 tot 3 uur per week wandelen in een redelijk tempo het meeste verschil maakte. Zij namen ook waar dat dagelijks gebrek aan lichamelijke activiteit onherroepelijk samenging met een hoger risico op prostaatklachten. Desondanks liet dit onderzoek niet duidelijk zien hoe en of alleen het effect van bewegen op het zenuwstelsel verantwoordelijk was voor vermindering van spiertonus in bekken en onderbuik. Bovendien mag de invloed van bewegen op de glucosegevoeligheid niet onderschat worden, aangezien skeletspieren benodigd voor de fysieke inspanning, over de meeste insulinegevoelige glucosereceptoren beschikken die bloedglucoseklaring kunnen laten plaatsvinden.
Verse groenten
Naast de effecten van fysieke inspanning op de prostaat is ook de invloed van voedingsstoffen onderzocht. Middels diverse onderzoeken heeft men waargenomen dat gemiddelde tot bovengemiddelde consumptie van verse groente omgekeerd evenredig was aan het ontwikkelen van BPH. Vooral hoge inname van voeding rijk aan bètacaroteen (wortels, boerenkool, groene bladgroente), luteïne (o.a. spinazie, andijvie, boerenkool, broccoli), zeaxantine (spinazie, spruiten, broccoli, maïs, sinaasappel) of vitamine C (o.a. aardappelen, spruitjes, broccoli, vers fruit) kan het risico op BPH verlagen. De regelmatige consumptie van Brassicaceae (bloemkool, boerenkool, broccoli, spruitjes, witte kool, Chinese kool, radijs en koolrabi), bepaalde peulvruchten (erwten, bonen, alfalfa), sinaasappels en perziken werd eveneens geassocieerd met risicovermindering, zij het in bescheiden mate. Tevens hebben wetenschappers met een andere studie onder 2820 mannen een aantoonbaar, negatief verband aangetoond tussen de consumptie van meervoudig onverzadigde vetzuren en het risico op de ontwikkeling van prostaatvergroting. Geen significante invloed werd waargenomen bij de consumptie van verzadigde vetzuren, enkelvoudig onverzadigde vetzuren en oliezuur. De inname van zetmeelrijke voeding, zoals wit brood, pasta en rijst, werd daarentegen wel geassocieerd met een toegenomen risico op de ontwikkeling van BPH. Opvallend is dat die producten met niet-resistent zetmeel hoog scoren met hun glycaemische index en dientengevolge nadelige uitwerking hebben op de bloedsuikerregulatie.
Leefstijl
Epigenetische expressie gecombineerd met permanente veranderingen van levensomstandigheden kan worden beschouwd als een significante factor bij de toename van geslachtsorgaan gerelateerde ziektebeelden in de westers georiënteerde samenleving. De individuele manifestatie kan samenhangen met exogene invloeden, zoals voedingspatroon en lichamelijke activiteit. Bij zowel BPH als PCOS speelt een afwijkende bloedsuikerregulatie een fundamentele rol in de pathofysiologie. Eventuele voedingsaanpassingen in combinatie met een regelmatig bewegingspatroon kunnen de alvleesklier ontlasten en chronische bloedsuikerverstoringen verminderen. Verbeteringen van de alvleesklierfunctie en de vermindering van insulineresistentie kan bovendien beïnvloed worden door de beschikbaarheid van vitamine D3 in het lichaam. Aldus kunnen aangepaste voeding, dagelijks bewegen en een optimale spiegel van vitamine D3 bijdragen aan voorkomen, uitstellen of verbeteren van het symptoombeeld bij endocriene orgaandisfuncties, zoals prostaatvergroting of PCOS.
Bronnen
Nicholson TM and Ricke WA. Androgens and estrogens in benign prostatic hyperplasia: past, present and future. Differentiation. 82(4-5): 184–199, 2011
Dhanasekaran SM et al. Molecular profiling of human prostate tissues: insights into gene expression patterns of prostate development during puberty, The FASEB Journal, 2004
Escobar-Morreale HF, Luque-Ramirez M, San Millán JL. The Molecular-Genetic Basis of Functional Hyperandrogenism & the Polycystic Ovary Syndrome, Endocrine Rev, 26(2): 251-282, 2005
Takase Y, Levesque M, Luu-The V, El-Alfy M, Labrie F, Pelletier G. Expression of Enzymes Involved in Estrogen Metabolism in Human Prostate, Journal of Histochemistry & Cytochemistry 54(8): 911-921, 2006
Nagpal S, Na S, Rathnachalam R. Noncalcemic Actions of Vitamin D Receptor Ligands. Endocrine Reviews 26(5): 662-687, 2005
Chiu KC, Chu A, Go VLW, Saad MF. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and β-cell dysfunction. American Journal of Clinical Nutrition, 79: 820-825, 2004
Habuchi T et al. Association of Vitamin D Receptor Gene Polymorpism with Prostate Cancer and Benign Prostatic Hyperplasia in a Japanese Population, Cancer Research 60: 305-308, 2000
Zhang W et al. Vitamin D Deficiency as a Potential Marker of Benign Prostatic Hyperplasia. Urology 97: 212–218, 2016
Nonn L, Peng L, Feldman D, Peehl DM. Inhibition of p38 by Vitamin D Reduces Interleukin-6 Production in Normal Prostate Cells via Mitogen-activated Protein Kinase Phosphatase 5: Implications for Prostate Cancer Prevention by Vitamin D. Cancer Research. 66(8): 4516-4524, 2006
Palomer X, Gonzalez-Clemente JM, Blanco-Vaca F, Mauricio D. Role of vitamin D in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus, Diabetes, Obesity and Metabolism 10: 185-197, 2008McClenaghan NH. Determining the relationship between dietary carbohydrate intake and insulin resistance. Nutrition Research Reviews 18: 222–240, 2005
Cahova M, Vavrinkova H, Kazdova L. Glucose-Fatty Acid Interaction in Skeletal Muscle Tissue in Insulin Resistance, Physiol. Res. 56: 1-15, 2007
Jessen N, Goodyear LJ. Contraction signaling to glucose transport in skeletal muscle, Journal of Applied Physiology 99: 330-337, 2005
Moran LJ et al. Dietary Composition in Restoring Reproductive and Metabolic Physiology, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88(2): 812-819, 2003
Lim SS, Hutchison SK, Van Ryswyk E, Norman RJ, Teede HJ, Moran LJ. Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews Issue 3, 2019
Platz EA et al. Physical activity and Benign Prostatic Hyperplasia. Arch Intern Med 158: 2349-2356, 1998
Yeh HC et al. Associations of the lower urinary tract symptoms with the lifestyle, prostate volume, and metabolic syndrome in the elderly males. The Aging Male 15(3): 166–172, 2012
Xia BW, Zhao SC, Chen ZP et al. The underlying mechanism of metabolic syndrome on benign prostatic hyperplasia and prostate volume. The Prostate volume 2020: 1–10
Rohrmann S, Giovannucci E, Willett WC, Platz EA. Fruit and vegetable consumption, intake of micronutrients and benign prostatic hyperplasia in US men. American Journal of Clinical Nutrition 85: 523-529, 2007
Suzuki S, Platz EA, Kawachi I, Willett WC, Giovannucci E. Intakes of energy and macronutrients and the risk of benign prostatic hyperplasia. American Journal of Clinical Nutrition 75: 689-697, 2002
Bravi F et al. Macronutrients, fatty acids, cholesterol and risk of Benign Prostatic Hyperplasia. UROLOGY 67: 1205-1211, 2006
