De belangrijkste androgeen in de genetische en metabole programmering van de prostaat is dihydrotestosteron (DHT). Deze wordt in de loop van het leven geleidelijk gevormd uit testosteron via het enzym 5α-reductase. DHT heeft een sterkere affiniteit voor de androgeenreceptor dan testosteron. Wanneer DHT zich aan deze receptor bindt, leidt dit tot de activatie van genen die onder andere betrokken zijn bij celdeling, functie en de productie van prostaat-specifieke eiwitten, zoals PSA.Daarnaast stimuleert DHT ook verschillende groeifactoren die een rol spelen in de groei van prostaatweefsel, waaronder epidermale groeifactor (EGF), keratinocyt groeifactor (KGF), insulin-like growth factor (IGF) en transforming growth factor-β (TGF-β). Tot slot kan DHT ook verder worden omgezet naar het androgene metaboliet 5α-androstane-3β-17β-diol (3βAdiol), dat affiniteit heeft voor de oestrogene receptor ERβ.
Androgenen
Hoewel androgenen algemeen worden beschouwd als de belangrijkste hormonale factor bij benigne prostaathyperplasie (BPH), spelen ook vrouwelijke geslachtshormonen, zoals oestrogenen, een rol in de ontwikkeling van prostaatweefsel. Enzymen die androgenen omzetten in oestradiol zijn namelijk ook in de prostaat aanwezig. Estradiol-17β (E2) is het krachtigste oestrogeen bij zowel mannen als vrouwen. Bij mannen ontstaat het grootste deel van E2 in vet- en spierweefsel, hoewel tot 20% geproduceerd kan worden door Leydigcellen in de testes, via omzetting van testosteron door het enzym aromatase. De lokaal geproduceerde E2 in de prostaat heeft vooral een plaatselijke werking.
De prostaat bevat ook oestrogeenreceptoren die genen activeren die betrokken zijn bij weefselgroei, celvitaliteit en homeostase. De receptor ER-α bevordert vooral anabole processen en kan bij overactivatie bijdragen aan ongecontroleerde celgroei. Daarentegen remt receptor ER-β juist proliferatie. ER-β komt vooral voor in epitheelcellen, terwijl ER-α vooral in stromale cellen wordt aangetroffen.
Endocrine Disrupting Chemicals
Naast endogene oestrogenen zoals E2 en het DHT-metaboliet 3βAdiol, kunnen ook andere stoffen binden aan oestrogeenreceptoren. Denk aan DHEA, fyto-oestrogenen en zogeheten endocrine disrupting chemicals (EDC’s) van externe oorsprong.
Vitamine D3
Prostaat- en eierstokcellen delen receptoren voor geslachtshormonen, maar zijn ook gevoelig voor corticosteroïden, schildklierhormonen, retinoïden en vitamine D. Deze receptoren behoren tot dezelfde nucleaire receptorfamilie. Prostaatweefsel kan vitamine D3 omzetten in de actieve vorm 1,25-dihydroxyvitamine D3 (1,25D3) dankzij aanwezige enzymen.
Een lage vitamine D3-spiegel kan bijdragen aan verhoogde celdeling en verminderde apoptose in prostaatcellen. In vitro onderzoek toont aan dat hogere vitamine D3-spiegels gepaard gaan met geremde celgroei in prostaatweefsel. Daarbij is een gen ontdekt in prostaatcellen dat reageert op 1,25D3 en codeert voor MAPK type 5, een eiwit dat ontstekingsprocessen stimuleert. Hierdoor kan vitamine D3 een indirect ontstekingsremmend en regulerend effect uitoefenen, en mogelijk ook een directe beschermende rol spelen via receptor-interacties.
B-cellen alvleesklier
Net als prostaatcellen beschikken bèta-cellen in de pancreas over vitamine D-receptoren. Tekorten aan vitamine D kunnen de insulineproductie en -afgifte verstoren. Er bestaat een aantoonbare relatie tussen vitamine D, insulinegevoeligheid en de functie van bèta-cellen. Hoewel 1,25D3 gunstig werkt op de metabole en immunologische status, speelt het metabool syndroom een minstens even grote rol in het ontstaan van prostaatklachten.
Insulineresistentie
Langdurig verhoogde insulinespiegels leiden tot insulineresistentie, waarbij cellen minder gevoelig worden voor insuline. Deze toestand gaat vaak gepaard met verhoogde niveaus van vrije vetzuren en ontstekingsmarkers, vooral bij overgewicht. Deze vicieuze cirkel draagt bij aan hormonale disbalans, zoals een verstoorde testosteron/oestrogeenverhouding. Insuline en androgenen stimuleren bovendien de expressie van 5α-reductase en IGF-1, wat de prostaatgroei verder kan bevorderen.
PCOS
Bij vrouwen met PCOS zijn verbeteringen in menstruatiecyclus, vruchtbaarheid en insulinerespons waargenomen na bloedsuikerregulerende diëten, al dan niet gecombineerd met lichaamsbeweging.
Diabetes type 2
Mannen met diabetes type 2 hebben vaak een vergrote prostaat. Chronisch verhoogde bloedsuiker en insulineresistentie liggen ten grondslag aan het metabool syndroom en zijn gekoppeld aan BPH. De WHO omschrijft het metabool syndroom als een combinatie van verstoorde glucoseregulatie met minstens twee andere afwijkingen zoals hypertensie, overgewicht, dyslipidemie of nierproblemen. Studies wijzen bovendien op een verband tussen BPH en afwijkende niveaus van leptine, CRP, TNF-α, SHBG en testosteron.
Sympatisch zenuwstelsel
Een overactief sympathisch zenuwstelsel, met verhoogde adrenalineproductie, kan de spiertonus in prostaat en urinewegen verhogen. Dit leidt tot obstructieve klachten. Beweging blijkt hierin gunstig: mannen die 2-3 uur per week matig intensief bewegen, zoals wandelen, hebben minder kans op BPH. Beweging verbetert bovendien de insulinegevoeligheid via verhoogde glucoseopname in skeletspieren.
Verse groenten
Een gemiddelde en hoge consumptie van verse groente wordt geassocieerd met een lager risico op het ontwikkelen van BPH. Vooral voeding rijk aan bètacaroteen (wortels, boerenkool, groene bladgroente), luteïne (o.a. spinazie, andijvie, boerenkool, broccoli), zeaxantine (spinazie, spruiten, broccoli, maïs, sinaasappel) of vitamine C (o.a. aardappelen, spruitjes, broccoli, vers fruit) kan het risico op BPH verlagen. De regelmatige consumptie van Brassicaceae (bloemkool, boerenkool, broccoli, spruitjes, witte kool, Chinese kool, radijs en koolrabi), bepaalde peulvruchten (erwten, bonen, alfalfa), sinaasappels en perziken werd eveneens geassocieerd met risicovermindering, zij het in bescheiden mate. Tevens hebben wetenschappers met een andere studie onder 2820 mannen een aantoonbaar, negatief verband aangetoond tussen de consumptie van meervoudig onverzadigde vetzuren en het risico op de ontwikkeling van prostaatvergroting. Geen invloed werd waargenomen bij de consumptie van verzadigde vetzuren, enkelvoudig onverzadigde vetzuren en oliezuur. De inname van zetmeelrijke voeding, zoals wit brood, pasta en rijst, werd daarentegen wel geassocieerd met een toegenomen risico op de ontwikkeling van BPH. Opvallend is dat die producten met niet-resistent zetmeel hoog scoren met hun glycaemische index en dientengevolge nadelige uitwerking hebben op de bloedsuikerregulatie.
Leefstijl
Epigenetische expressie gecombineerd met permanente veranderingen van levensomstandigheden kan worden beschouwd als een significante factor bij de toename van geslachtsorgaan gerelateerde ziektebeelden in de westers georiënteerde samenleving. De individuele manifestatie kan samenhangen met exogene invloeden, zoals voedingspatroon en lichamelijke activiteit. Bij zowel BPH als PCOS speelt een afwijkende bloedsuikerregulatie een fundamentele rol in de pathofysiologie. Eventuele voedingsaanpassingen in combinatie met een regelmatig bewegingspatroon kunnen de alvleesklier ontlasten en chronische bloedsuikerverstoringen verminderen. Verbeteringen van de alvleesklierfunctie en de vermindering van insulineresistentie kan bovendien beïnvloed worden door de beschikbaarheid van vitamine D3 in het lichaam. Zo kunnen aangepaste voeding, dagelijks bewegen en een optimale spiegel van vitamine D3 bijdragen aan voorkomen, uitstellen of verbeteren van symptomen bij endocriene disfuncties zoals prostaatvergroting en PCOS.
Bronnen
Nicholson TM and Ricke WA. Androgens and estrogens in benign prostatic hyperplasia: past, present and future. Differentiation. 82(4-5): 184–199, 2011
Dhanasekaran SM et al. Molecular profiling of human prostate tissues: insights into gene expression patterns of prostate development during puberty, The FASEB Journal, 2004
Escobar-Morreale HF, Luque-Ramirez M, San Millán JL. The Molecular-Genetic Basis of Functional Hyperandrogenism & the Polycystic Ovary Syndrome, Endocrine Rev, 26(2): 251-282, 2005
Takase Y, Levesque M, Luu-The V, El-Alfy M, Labrie F, Pelletier G. Expression of Enzymes Involved in Estrogen Metabolism in Human Prostate, Journal of Histochemistry & Cytochemistry 54(8): 911-921, 2006
Nagpal S, Na S, Rathnachalam R. Noncalcemic Actions of Vitamin D Receptor Ligands. Endocrine Reviews 26(5): 662-687, 2005
Chiu KC, Chu A, Go VLW, Saad MF. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and β-cell dysfunction. American Journal of Clinical Nutrition, 79: 820-825, 2004
Habuchi T et al. Association of Vitamin D Receptor Gene Polymorpism with Prostate Cancer and Benign Prostatic Hyperplasia in a Japanese Population, Cancer Research 60: 305-308, 2000
Zhang W et al. Vitamin D Deficiency as a Potential Marker of Benign Prostatic Hyperplasia. Urology 97: 212–218, 2016
Nonn L, Peng L, Feldman D, Peehl DM. Inhibition of p38 by Vitamin D Reduces Interleukin-6 Production in Normal Prostate Cells via Mitogen-activated Protein Kinase Phosphatase 5: Implications for Prostate Cancer Prevention by Vitamin D. Cancer Research. 66(8): 4516-4524, 2006
Palomer X, Gonzalez-Clemente JM, Blanco-Vaca F, Mauricio D. Role of vitamin D in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus, Diabetes, Obesity and Metabolism 10: 185-197, 2008McClenaghan NH. Determining the relationship between dietary carbohydrate intake and insulin resistance. Nutrition Research Reviews 18: 222–240, 2005
Cahova M, Vavrinkova H, Kazdova L. Glucose-Fatty Acid Interaction in Skeletal Muscle Tissue in Insulin Resistance, Physiol. Res. 56: 1-15, 2007
Jessen N, Goodyear LJ. Contraction signaling to glucose transport in skeletal muscle, Journal of Applied Physiology 99: 330-337, 2005
Moran LJ et al. Dietary Composition in Restoring Reproductive and Metabolic Physiology, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88(2): 812-819, 2003
Lim SS, Hutchison SK, Van Ryswyk E, Norman RJ, Teede HJ, Moran LJ. Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews Issue 3, 2019
Platz EA et al. Physical activity and Benign Prostatic Hyperplasia. Arch Intern Med 158: 2349-2356, 1998
Yeh HC et al. Associations of the lower urinary tract symptoms with the lifestyle, prostate volume, and metabolic syndrome in the elderly males. The Aging Male 15(3): 166–172, 2012
Xia BW, Zhao SC, Chen ZP et al. The underlying mechanism of metabolic syndrome on benign prostatic hyperplasia and prostate volume. The Prostate volume 2020: 1–10
Rohrmann S, Giovannucci E, Willett WC, Platz EA. Fruit and vegetable consumption, intake of micronutrients and benign prostatic hyperplasia in US men. American Journal of Clinical Nutrition 85: 523-529, 2007
Suzuki S, Platz EA, Kawachi I, Willett WC, Giovannucci E. Intakes of energy and macronutrients and the risk of benign prostatic hyperplasia. American Journal of Clinical Nutrition 75: 689-697, 2002
Bravi F et al. Macronutrients, fatty acids, cholesterol and risk of Benign Prostatic Hyperplasia. UROLOGY 67: 1205-1211, 2006
